近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院许永研究员团队在nature旗下国际学术期刊acta pharmacologica sinica发表题为“discovery and pharmacological characterization of 1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives as rorγ inverse agonists against prostate cancer”的研究论文，报道了针对新靶点rorγ的新骨架反向激动剂及其抗前列腺癌活性和作用机制。
前列腺癌（prostate cancer，pca）是男性发病率和致死率都极高的恶性肿瘤，雄激素受体（androgen receptor，ar）信号通路在前列腺癌的发生发展中扮演着重要的角色。ar基因扩增、突变和剪切体表达等使得前列腺癌治疗面临耐药难题。如何开发新靶点并发展候选药物克服临床耐药是该领域亟需解决的关键问题。本课题组前期研究发现（nature medicine，2016）核受体rorγ是调控ar表达的关键驱动因子，可作为前列腺癌治疗新靶标，靶向rorγ可为临床耐药治疗提供新的策略。
本研究大体分为三部分，首先采用热转移实验（thermal shift assay，tsa）筛选获得苗头化合物，随后结合计算机辅助药物设计技术和药物化学中的结构优化策略，采用tsa和luciferase（荧光素酶）报告基因实验等方法评估化合物在rorγ上的活性，随后开展了抗前列腺癌的活性及机制研究。
通过系统的构效关系研究和生物活性评价，该团队获得了两个高活性、高选择性的具有1,2,3,4-四氢喹啉母核结构的新颖rorγ反向激动剂xy039和xy077。xy039（ic50 = 550 nm, δtm = 8.1 °c）和xy077（ic50 = 4 nm, δtm = 10.2 °c）均可显著抑制rorγ的转录活性，增强rorγ-lbd的热稳定性，对rorγ表现出优秀的选择性。在体外，xy039和xy077可有效抑制多种前列腺癌细胞的增殖与克隆形成，阻止前列腺癌细胞的迁移和诱导前列腺癌细胞的凋亡，同时可有效抑制前列腺癌细胞中ar和ar调控的下游基因的表达。在22rv1细胞构建的小鼠异种移植前列腺癌模型中，xy039和xy077可有效抑制肿瘤的生长。
该研究进一步阐明了rorγ可通过调控ar信号通路在前列腺癌的发生与发展中发挥重要作用，进一步表明了rorγ是前列腺癌治疗的潜在靶点。该研究也为前列腺癌及其耐药治疗提供了一类有前景的候选药物。同时，该研究也为后续rorγ反向激动剂的开发提供了重要借鉴。
许永课题组吴锡山副研究员、博士生罗小雨为该论文的第一作者，张岩副研究员、许永研究员、吴锡山副研究员为共同通讯作者。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院sts项目、广东省基础与应用基础研究项目，广州市科技计划项目，广东省“一带一路”联合实验室基金，中国博士后科学基金，广东省博士后专项基金的支持。
研究发现靶向rorγ的抗前列腺癌候选药物
附件下载：